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闰五月，陈友谅攻入太平，进犯龙湾，常遇春与朱元璋共同谋划击败了他。不久，皇上整治水军讨伐陈友谅，留下常遇春镇守京城，军队和百姓没有敢喧哗的。
辛丑年三月，被任命为江南行中书省参知政事。
七月，跟随皇上夺取安庆，攻破江州，回来守卫龙湾。
十一月，张士诚侵犯长兴。皇上当时正驻军九江，听到这个消息后急忙回到京城，派遣常遇春去支援长兴。张士诚的军队被打败，俘虏和杀死了五千多人。
壬寅日，修缮安庆城。池州的罗友贤发动叛乱，占据神山寨，打算与张士诚勾结，杭州、歙县都感到震惊，常遇春前往攻打他。
癸卯年正月，擒获并斩杀了罗友贤，其余党羽全部被平定。
三月，张士诚派兵在安丰包围了刘福通，常遇春和徐达前往攻打他们，常遇春冲入敌军阵营，三次交战三次获胜，敌军大败而逃，俘获的士兵和战马不计其数。于是包围了庐州。一共三个月，城池即将被攻破。恰逢陈友谅攻打南昌，皇上（朱元璋）命令常遇春解除南昌之围后返回。
七月，常遇春跟随朱元璋率领各位将领支援南昌，在鄱阳湖的康郎山遭遇了陈友谅。常遇春和他的战船连接在一起大战敌军，敌军将领张定边向来号称勇猛，奋不顾身地迎上来与常遇春战斗，常遇春用箭射中了他，张定边中箭逃走。不久之后朱元璋的船搁浅，常遇春指挥船只一起前进，用水涌的力量来使船脱离浅滩，但常遇春的船又被包围，奋力战斗才得以解围。第二天，又进行大规模战斗，于是放火焚烧敌军的船只，风猛烈火势旺，几十里的范围内，湖水都变成红色。陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵以及平章新开、陈等人都被烧死了。连续交战了三天，敌军士气被挫败。等到我军从湖口出发，各位将领都认为江水湍急，想要放船东下，只有常遇春一言不发。皇帝知道了他们的情况，命令他们在长江上游阻止敌军，常遇春答应了。各位将领将战船横向排列，遮蔽了江面，控制湖口长达十五天。陈友谅的军队缺乏粮食，率领一百多艘楼船赶赴南湖觜，想要突出湖口，逃回武昌。我军战船拦截攻击他们，于是和敌军战船连接在一起，顺着水流上下激烈战斗，从辰时到酉时，陈友谅被流箭射死，他的部下又拥立他的儿子陈理逃到武昌。
十月，皇上亲自征讨陈理，命令徐达进军包围武昌。
甲辰年二月，陈理捧着玉玺出城投降，荆湖地区全部归附。常遇春被提升为中书平章政事。
七月，和徐达一起攻取庐州。
八月，率军平定临江的沙坑、麻岭、十洞、牛陂等营寨。
乙巳年正月，军队进攻赣州，攻克了赣州，于是又攻下南安、南雄、韶州。
三月，军队返回。
五月，攻取了安陆、襄阳。
十月，跟随徐达攻克泰州。
丙午年三月，他又跟随徐达攻克了高邮。
四月，在淮河一带作战。安、徐、宿、安丰等地都被攻下。
八月，与诸位将领攻打浙西。军队驻扎在太湖，伪万户尹义等人前来迎战，擒获了他们，然后径直奔赴湖州的毗山，与敌军在水上和陆地激战，敌军大败，于是明军抵达湖州城下，堵住湖州的四个城门，日夜围攻湖州城。伪丞相张士信出动他所管辖境内的全部兵力来援救，在旧馆屯兵，出现在我军背后。常遇春率领奇兵由大全港进入，在东阡扎营，又绕到敌军身后，填埋沟港，截断敌军的归路。张士诚知道事情紧急，派出亲兵抵御作战，常遇春一鼓作气战胜了他们。张士诚又派他的将领徐义统率赤龙船的亲兵前来支援，常遇春又在乌镇打败了他们。
十月，旧馆投降，吴军得到了六万人。
十一月，湖州也被攻克，于是大军继续前进，包围了姑苏。
丁未日，朱元璋的军队对苏州城的包围更加紧迫，张士诚召集残余的士兵，仍然背靠城墙抵抗，常遇春将他的将士全部降服。
九月，攻克了姑苏，活捉了张士诚，将他押回了京城，清点他的军队，一共有二十五万人。又被加授为中书平章政事、录军国重事等官职，被封为鄂国公。
十月，常遇春被任命为征虏副将军，和徐达一起向北征伐。
戊申年正月，皇上登上皇帝之位。常遇春与徐达一起攻占了山东各郡，随后赶走了汴梁的敌军。元朝的守臣李景昌，进攻河南，五万敌军驻扎在洛水的北岸，准备迎击。作战时，常遇春布好阵之后，单人匹马冲入敌军的阵营，敌军派出二十多个骑兵，用长矛刺常遇春，常遇春一箭射中敌军最前面的骑兵，敌军纷纷败退，我军趁此机会出击，把敌军全部打败。于是河南各城相继被平定。皇帝前往汴梁，谋划夺取元朝的都城。
七月，徐达与常遇春渡过黄河，平定了黄河以北的各个郡县。